Denne historie udspiller sig mellem hændelserne i Resident Evil 6 og Resident Evil 7: Biohazard. BSAA Chris Redfield får hjælp af regeringsagenten Leon S. Kennedy og professor Rebecca Chambers fra Alexander Institute of Biotechnology til at forsøge at stoppe Glenn Arias, en sælger af død, som søger hævn ved at sprede en dræbende virus, der kaldes The trigger virus, i New York City.