Der udbryder kaos i Harvardvilles lufthavn efter et zombieangreb. Leon S Kennedy og Claire Redfield, som bekæmpede den ondskabsfulde Umbrella Corporation under Raccoon City-tragedien for syv år siden, er tilbage. I sand Resident Evil-ånd stilles de nu over for et vildt bæst, som vil hævne sin familie, der blev dræbt i Raccoon City. Det dræbende G-virus blev sluppet løs, og et nyt muteret monster går amok.