I århundreder har to racer udviklet deres egne subkulturer: de aristokratiske og sofistikerede vampyrer og de brutale og vilde varulve, Lycans. Den egenrådige vampyrkriger Selene opdager, at varulvene har en mystisk plan, som vedrører et menneske, den unge læge Michael. Selv om hun ikke burde, føler hun sig underligt knyttet til ham, og hun kæmper for at holde ham uden for stridighederne. Men hun ved ikke, hvilke ødelæggende konsekvenser det får for begge racer…