Vicky och Cristina, två unga amerikanska tjejer, åker till Barcelona för en härlig semester. Vicky är tillbakadragen till sin natur och Cristina är hennes raka motsats, äventyrslysten och sexuellt nyfiken. De träffar en attraktiv konstnär och senare även hans vackra, men galna ex-fru. Mötet är början på ett romantiskt äventyr som antingen kan uppfattas som dråpligt eller upprörande, helt beroende på dina egna erfarenheter.