Den tuffa reportern Polly Perkins börjar tillsammans med flygaresset Sky Captain att undersöka de mystiska omständigheterna kring berömda vetenskapsmän som spårlöst börjat försvinna över hela världen. Tillsammans riskerar de sina liv när de beger sig till exotiska platser världen över, men kan den våghalsiga duon verkligen stoppa Dr. Totenkopf, den ondskefulla hjärnan bakom den djävulska planen att förinta Jorden?