Narkobaronen Barrillo later som om han vil styrte den meksikanske regjeringen. Samtidig krever den korrupte CIA-agenten Sands hevn fra sin verste fiende for å gjennomføre narkobaronens opprør mot staten. Til å hjelpe seg verver Sands Mariachi. Samtidig planlegger narkobaronen å myrde presidenten. "Once upon a time in Mexico" er den siste delen i regissør Robert Rodriguez' nådeløse westerntrilogi.