Machete rekrutteres av USAs president til et tilsynelatende umulig oppdrag: å knuse kartellederen Mendez som truer med å avfyre et missil mot USA. Machete lykkes i å uskadeliggjøre Mendez, men oppdager at missilet er koplet til hjertet hans som fortsatt banker og kan utløse våpenet. Nå må de sette sin lit til den eksentriske milliardæren og våpenhandleren Luther Voz, som er den eneste personen som kan desarmere missilene.