Elokuvassa 5. aalto neljä toinen toistaan hurjempaa hyökkäysaaltoa on pyyhkäissyt tuhoisasti maapallon yli. Maailmassa, jota hallitsevat pelko ja epäluottamus, pakomatkalla oleva Cassie yrittää epätoivoisesti pelastaa pikkuveljensä. Valmistautuessaan väistämättömään ja lopullisesti kaikesta selvää tekevään 5. aaltoon, Cassie yhdistää voimansa erään nuoren miehen kanssa, josta voi muodostua hänen viimeinen toivonsa - jos nuorukaiseen vain voi luottaa.