En reporter bliver myrdet på vej på arbejde. En clairvoyant ser forbrydelsen i en af sine syner, men udefrakommende kræfter forhindrer ham i at se morderen. Politiet tager sagen op, men bliver snart klar over, at der kan ligge en større konspiration bag, end de først kunne have anet. Mens gåden optrevles, bliver den længe formodet døde Doktor Mabuse opdaget som potentiel hjerne bag gardinerne. Dr. Mabuses 1000 øjne er den fjerde film om den sagnomspundne doktor og blev Fritz Langs sidste film.