Den hårdhudede reporter Polly Perkins tager sammen med flyveresset Sky Captain af sted for at undersøge de mystiske omstændigheder omkring de berømte videnskabsmænd, der er begyndt at forsvinde sporløst over hele verden. Sammen risikerer de livet på deres færd til eksotiske steder over hele verden. Men kan duoen virkelig stoppe Dr. Totenkopf, manden der har djævelske planer om jordens undergang?