Enhver samurai har en herre, han er 100% loyal over for. I Ghost Dogs tilfælde er det Louie, en håndlanger i den italienske mafia. Ghost Dog udfører en masse torpedojobs for Louie, men den dag, det går galt, får Louie den opgave, at gøre det af med Ghost Dog. Ghost Dogs eneste chance for at overleve er at udslette hele mafiafamilien.