Gangsterbossen Lucy Diamond er tilbage i USA, og D.E.B.S., en elitestyrke bestående af halvmilitære kvindelige collegestudenter og spioner, er lige i hælene på hende. Men da deres smukke topagent Amy Bradshaw forsvinder under mystiske omstændigheder efter at have mødt den unge og tiltrækkende skurk, bruger D.E.B.S. alle kræfter på at finde Lucys hemmelige tilholdssted, uden at tænke på at Amy måske overhovedet ikke ønsker at blive redddet ?