Gangsterbossen Lucy Diamond är tillbaka i staterna och D.E.B.S., en elitstyrka bestående av halvmilitära kvinnliga collegestudenter och spioner, är henne hack i häl. Men när deras vackra toppagent Amy Bradshaw försvinner under mystiska omständigheter efter ha mött den unga och attraktiva skurken, satsar D.E.B.S. alla sina krafter på att hitta Lucys hemliga tillhåll, utan en tanke på att Amy kanske inte alls vill bli räddad?