Chicago Massacre berättar den sanna historien om Richard Speck och de bestialiska händelser som inträffade natten till den 14 juli 1966. Speck, en enstöring med mörkt förflutet, bröt sig in på ett sjukhus där han träffade på en grupp sköterskor. Under de timmar som följer tvingades en kvinna, den enda som klarade sig med livet i behåll, bevittna hur kollegorna en efter en utsattes för ofattbara grymheter.