Den tøffe reporteren Polly Perkins begynner sammen med flyesset Sky Captain å undersøke de mystiske omstendighetene rundt de berømte vitenskapsmennene som sporløst har begynt å forsvinne over hele verden. Sammen risikerer de livet når de reiser til eksotiske steder verden over, men kan den vågale duoen virkelig stoppe Dr. Totenkopf, den ondskapsfulle hjernen bak den djevelske planen om å tilintetgjøre Jorden?