D.S.O.-agenten Leon S. Kennedy er på et oppdrag for å redde Dr. Antonio Taylor fra kidnappere da en mystisk kvinne hindrer søket hans. I mellomtiden etterforsker BSA-agent Chris Redfield et zombieutbrudd i San Francisco, hvor årsaken til infeksjonen ikke kan identifiseres. Det eneste ofrene har til felles er at de alle besøkte Alcatraz-øya nylig.