Rambo rekrutteres av en gruppe kristne misjonærer som jobber for menneskelige rettigheter i kritiske deler av verden. Når de er på vei til det utsatte Karenfolket i Burma, kidnappes noen av misjonærene av sadistiske soldater. Rambo bestemmer seg for å ved hjelp av en spesialutvalgt kommandogruppe sette hardt mot hardt...