Den naive serietegneren Stu Miley havner etter en bilulykke i koma. Han og hans hysterisk sexgale og egotrippede seriefigur, Monkeybone, våkner opp i en gal verden av fortapte sjeler. Når Monekybone tar over Stus kropp for å herje vilt i den riktige verden, må Stu finne en måte å stoppe han på før hans søster bestemmer seg for å slå av respiratoren og gjøre ham til fange i en gal drømmeverden for alltid...