Når Jay sjekker en rutinesak oppdager han en intergalaktisk konspirasjon planlagt av Serleena, et ondt rommonster forkledd som modell. Når Serleena tar MiB-bygningen som gissel er det en som kan hjelpe Jay, nemlig Kay som ikke aner at han har vært agent tidligere. Jay må lokke Kay tilbake for at han og Jay en gang skal redde jorden fra undergangen.