Cady Heron flytter fra Afrika til USA for å oppdage at det finnes et helt sett av regler for hvordan man oppfører seg blant skolekamerater på high school. Ettersom hennes foreldre er zoologer, så tror Cady at hun vet ett og annet om overlevelse, men de som ikke behersker reglene blir raskt et bytte for dem som befinner seg høyest oppe i næringskjeden.