Lena Luthor skaper problemer med en skurkete plan, og det er opp til DC Super Hero Girls å bekjempe de onde kreftene og beskytte skolen sin. Med styrken til Wonder Woman, hastigheten til Supergirl, Batgirls strategiske ferdigheter, Poison Ivys evne til å få ting til å vokse, Harley Quinns energi, Bumblebees evne til å krympe og Katanas uredde personlighet så er alt mulig.