Chicago Massacre gir oss den sanne historien om Richard Speck og de bestialske hendelsene som inntraff natten til den 14. juli 1966. Speck, en einstøing med en dyster fortid, brøt seg inn på et sykehus hvor han traff på en gruppe pleiere. I løpet av timene som følger tvinges en kvinne, den eneste som klarte seg med livet i behold, til å være vitne til hvordan kollegaene en etter en utsettes for ufattelige grusomheter.