Den største mammaen av dem alle er tilbake når FBI-agenten Malcom Turner på nytt går undercover som "Big Momma". For å ta den hovedmistenkte i et mordfall nærmere i øyesyn, tar "Big Momma" jobben som barnepasser for den hovedmistenktes barn, men blir til sin overraskelse bedåret av de små dysfunksjonelle monstrene.