Alle de tidligere rollefigurene fra American Pie vender tilbake til Great Falls for en high-school-reunion. I løpet av årene som har gått har de fire småbykarene som i 1999 strevde med å miste uskylden giftet seg, gjort det slutt, fått barn, beholdt drømmene sine og fortsatt med å være bestevenner. Nå er de tilbake som voksne for å minnes og inspireres av fortiden.