Ramona er en lille pige med en livlig fantasi og sans for at lave ballade. Hun er så legesyg, at hendes narrestreger får hele den kærlige familie til altid at være på vagt, også søsteren Beezus som prøver på at overleve det første år på high school. På barndommens rutschebane lærer Ramona og Beezus at alt er muligt, hvis bare man tror på sig selv og stoler på hinanden.