Yhdysvaltain presidentti värvää Macheten lähes mahdottomalta tuntuvaan tehtävään. Miehen on tehtävä selvää meksikolaisesta kartellipomo Mendezistä, joka uhkaa Yhdysvaltoja ohjuksella. Machete onnistuu nappaamaan Mendezin mutta saa selville, että ohjuksen laukaisujärjestelmä on kytketty tämän sydämeen. Macheten on pyydettävä apua vanhalta viholliseltaan, joka yksin osaa tehdä ohjuksen tehottomaksi.